白果內酯項目

老年性癡呆是指老年期出現的已獲得的智能在本質上出現持續的損害，智能缺失和社會適應能力降低。隱襲發病，逐漸發病，以智能障礙為主的慢性進行性疾病，家屬往往講不出病員從什么時候開始起病，一直到癡呆癥狀較明顯時才到醫院檢查，主要表現為：在智能方面出現抽象思維能力喪失、推理判斷與計劃不足、注意力缺失；在人格方面出現興趣與始動性喪失、情緒遲鈍或難以抑制、社會行為不端、不拘小節；在記憶方面出現遺忘，不能學習，時間、地形、視覺與空間定向力差；在言語與認知功能方面出現說話不流利，綜合能力缺失。

老年人,目前一般指60歲以上的人群,世界衛生組織(WHO)定義為65歲以上為老年人。老年人口中，癡呆的患病率占總人口的4%-5%，80歲以上的老年人可占17%-20%。據報道，在歐美國家，阿爾茨海默病(AD)約占老年期癡呆的50%，血管性癡呆(VD)約占15%，而混合性癡呆占15-20%。在美國，AD的患病人口為400萬，到本世紀中葉這個數字將上升到1100萬，每年花費為100億美元。在中國，據11城鄉普查結果表明：60歲以上人口中，VD患病率為324/10萬人口，而AD患病率為238/10萬人口。目前中國有老年癡呆患者500萬人之多，占世界總病例數的四分之一強，而且每年平均有30萬新發病例。中國老年癡呆的患病率已隨著年齡的升高呈顯著增長趨勢：75歲以上達8.26％，80歲以上高達11.4％；據估計，到2025年，世界范圍內AD的患病人口為2200萬。AD作為老年期癡呆的主要類型，是繼心臟病、癌癥、中風之后的第四位致死原因。因此對AD的防治已引起醫學界乃至全社會的廣泛重視。國際老年癡呆協會于1994年在英國愛丁堡第十次會議上確定9月21日是“世界老年癡呆日”，每年在全世界的許多國家和地區都要舉辦這個宣傳日活動，使全社會都懂得老年癡呆病的預防是非常重要的，應當引起足夠的重視。在這一天，全世界60多個國家和地區都將組織一系列活動。

阿爾茨海默病(AD)是一種進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，癡呆是最突出的精神癥狀。目前許多藥物在改善老年癡呆癥患者的記憶能力、認知功能及延緩衰老等方面具有一定的作用，主要包括以下幾個方面：

1、     改善腦血管循環和腦細胞代謝的藥物，這類藥物主要有擴張腦血管和改善腦循環。

2、     改善膽堿能神經傳遞藥物，AD的一個主要原因是膽堿能不足，導致患者記憶力減退，定向力喪失，行為和個性改變。

3、     鈣離子拮抗劑：此類藥物易于通過血腦屏障，選擇性擴張腦血管，減少因鈣內流造成的神經細胞損傷和死亡，從而改善記憶和認知功能。

4、     促進神經元的修復，防止神經細胞死亡。

白果內酯BB（bilobalide）是銀杏特有的倍半萜烯，是銀杏內酯的主要成分。實驗表明BB有神經保護作用，適當的劑量可以對神經元的再生有一定的作用，BB可明顯抑制氧自由基引起的PC12細胞凋亡，可抑制氧自由基引起的PC12細胞內p53，c—Myc，和 Bax表達升高及Cas—pase一3的激活。結果還提示白果內酯可能作用于PC12凋亡的早期過程，通過清除氧自由基，繼而抑制p53，c—Myc和Bax表達升高及Caspase一3的激活 。BB可以有效防止腦神經的損傷，同時BB還有改善腦血管血流量的作用，這樣BB對老年性癡呆癥就可以達到改善和治療的作用。

本項目的關鍵技術內容主要包括：原料藥物的提取分離、放大生產工藝技術、原料藥及制劑的質量標準建立、制劑的藥理毒理研究、臨床方案制訂和計劃實施等，主要技術創新點如下：

1、  白果內酯治療老年癡呆目前有文獻報道，但真正用于臨床在世界目前還沒有相關報道；

2、  在原料工藝方面，分離純化白果內酯的工藝報道較多，大多為經過多次柱層析法，而且工藝也多為實驗室工藝，未經中試放大，我們現在工藝是柱層析結合溶劑法，適合工業化生產，特別是溶劑法可以省略多次柱層析，大大降低成本和提高生產率，所用溶劑均為無毒無害，同時無“三廢”污染，該工藝經中試放大成功，產品純度達高，可以應用于對照品生產；

3、  制劑方面，采用的工藝讓藥品在人體內達到溶出效果，制訂合適可行的質量控制標準。

4、藥理方面首次探索BB對D－半乳糖和AlCl3誘導小鼠癡呆模型學習記憶能力的影響及機制、BB對Aβ誘導海馬神經元損傷的保護作用及機制、BB對血管癡呆和Aβ誘導大鼠癡呆模型學習記憶能力的影響及機制。按一類新藥要求，完成BB及制劑的一般藥理、主要藥效學、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌、動物藥代動力學等研究。

本項目原料和制劑的制備及處方工藝已向國家知識產權局申請發明專利，專利號：200810022373.3。

目前世界各國使用的銀杏類的制劑，大多是銀杏葉提取物（GBE），主要用來治療心腦血管疾病，其中有效成分是總黃酮含量為24%，總內酯含量為6%，是比較粗的制劑，技術含量較低，已有文獻報道BB和銀杏內酯B的藥理功效，其中銀杏內酯B國內已經申請了中藥一類新藥臨床批件，目前正在進行臨床實驗，該藥主要用來治療心腦血管疾病，文獻報道的BB藥理功效主要是神經保護作用，治療和改善老年癡呆癥，各國均有大量文獻報道但尚未見新藥研究方面的報道，我們擁有的生產工藝，若項目順利實施，必將搶占制高點，提升了產品競爭力。本項目的產業化將充分發揮中藥在治療慢性病、疑難病等方面的突出優勢。